Antibiotikų veikimas ir atsparumas jiems

Antibiotikų veikimas

Antibiotikai – vaistai, kurie naikina bakterijas ar stabdo jų augimą ir taip gydo užkrečiamasiąs ligas. Įprastiniai antibiotikai neveiksmingi prieš grybelines bei kitas ne bakterines infekcijas, o kiekvienos rūšies antibiotikas efektyviai kovoja tik su tam tikros rūšies bakterijomis. Jie negydo virusinių ligų.

Yra plataus ir siauro veikimo spektro antibiotikų. Pagal veikimo mechanizmą antibiotikai skirstomi:

Sustabdantys bakterijų apvalkalo sintezę;

Keičiantys ląstelių membranos laidumą.

Slopinantys mikrobo baltymų sintezę.

Slopinantys bakterijų nukleorūgščių (genetinės medžiagos) sintezę.

Slopinantys mikrobų fermentą girazę (šis fermentas naudojamas DNR sintezėje).

Pagrindinės antibiotikų grupės:

• Penicilinai veikia baktericidiškai. Gali būti natūralūs, biosintetiniai arba pusiau sintetiniai)
• Makrolidai (Veikia bakteriostatiškai)
• Linkozamidai (bakteriostatiškai)
• Polimiksinai( baktericidiškai)
• Chinolonai ( baktericidiškai)
• Cefalosporinai (baktericidiškai)
• Aminoglikozidai (baktericidiškai)
• Tetraciklinai (Vbakteriostatiškai)
• Chloramfenikoliai (Labai toksiškas, vartojimas tik tada, kai kiti nepadeda)
• Rifamicinai (Veikia baktericidiškai)
• Sulfanilamidai veikia ne tik bakterijas, bet ir grybelius bei pirmuonis.

Beta laktaminiai antibiotikai. Vieni svarbiausių peniciliniai. Penicilinai yra organinės rūgštys. Jų cheminės struktūros pagrindą sudaro 6-aminopenicilano rūštis, kuri susideda iš betalaktamo ir tiazolidino tarpusavyje sujungtų žiedų, su atvira šonine grandine prijungta prie beta laktamo žiedo. Tiazolidino žiedas prijungtas prie beta laktaminio žiedo kuris turi antrinę amino grupę (RNH-). 6-aminopenicilo rūgšties branduolio struktūros vientisumas būtinas šių junginių biologiniam veiklumui, kuri yra svarbi antibakteriniam aktyvumui. Cheminė formulė C₁₆H₁₇N₂NaO₄S. Penicilinai • Penicilinai (penicilinas, amoksicilinas, amoksliklavas (augmentinas)) – β-laktamo klasės bactericidiniai antibiotikai. Plataus veikimo spektro. Plačiai naudojamas gydyti įvairioms infekcijoms: – Odos – Kvėpavimo takų – Šlapimtakio

Cefalosporinai– β-laktamo klasės bactericidiniai antibiotikai. Plataus veikimo spektro. Artimi penicilinui. Dažnai naudojami prieš įvairių infekcijų sukelėjus, įskaitant bakterija sukeliančias sunkesnes ligas: pneumoniją, meningitą, peritonitą, šlapimtakio infekcijas ir kt. Veikimas

Beta laktaminių vaistų poveikis baktericidinis. Jie nužudo bakteriją slopindami ar silpnindami bakterijos ląstelės sienelę. Beta laktaminių antibiotkų prisijungimo vietos bakterijoje yra pavadintos Peniciliną Prijungiančiais Baltymais (PPB), kurie yra enzimai formuojantys ląstelės sienelę. Gali būti nuo 2-8 enzimų, kurie sunumeruoti pagal molekulinį svorį. Beta laktaminiam antibiotikui prisijungus prie PPB transpeptidazės reakcija slopinama, peptidoglikano sintezė blokuojama ir ląstelė žūva. Tikslus ląstelės žuvimo mechanizmas iki galo nesuprastas, bet jame dalyvauja autolizinai, ląstelės sieną permodoliuojantys ir ardantys bakterijų fermentai.

Mokslininkų nustatyta, kad atsparumą penicilinams ir kitiems betalaktamams lemia vienas iš keturių pagrindinių mechanizmų: antibiotiką išaktyvina beta laktamazė; modifikuojamas taikinys PPB; vaistas prastai skverbiasi prie taikinio PPB; šalinantis siurblys.

Beta laktamazes gali koduoti chromosomos ir plazmidės. Gramteigiamųjų padermių bakterijos išskiria beta laktamazę į savo aplinką. Visos hospitalinės stafilokokų padermės, tarp jų S. aureus ir S. epidermidis, turi beta laktamazes. Gramneigiamųjų padermių bakterijos kaupia beta laktamazes periplazminėje erdvėje – taip apsaugomi peniciliną prijungiantys baltymai .

Keletas ligos pavyzdžių:

Įprastai antibiotikai pilnai sunaikina bakterijas po 7-10 dienų gydymo kurso, nors kartais jau po dviejų trijų dienų infekcijos nebejaučiama. Tokiu atveju privaloma ir toliau gerti antibiotikus, kad galutinai būtų sunaikintos visos bakterijos. 
Aminoglikozidai (gentamicinas, neomicinas, streptomicinas, tobramicinas) – naudojami gydant sunkias ligas tokias kaip septicemija. Dažniausiai naudojama injekcija, nes vartojimas per os mažina veiksmingumą. Dažniausiai nukreipti prieš Gram- bakterijas. Baktericidiniai. Veikimas • Baktericidiniai. • Slopina baltymų sintezę. • Jungiasi prie ribosomos mažojo subvieneto (30S).

Tetraciklinai (tetraciklinas, doksiciklinas) pasižymi plačiu veikimo spektru, tačiau dažniausiai naudojami odos infekcijų: aknės ir rožinės aknės, gydymui. Gali būti naudojami kvėpavimo takų bei genitalinių infekcijų gydymui. Veikimas – Dažniausiai bakteriostatiniai. Slopina baltymų sintezę. Jungiasi prie ribosomos mažojo subvieneto (30S).

Macrolidai (pvz. eritromicinas, klaritromicinas) – naudojami kvėpavimo takų infekcijų gydymui arba kaip alternatyvą penicilinui, pasireiškus alergijai arba susidūrus su atsparioms penicilinui bakterijoms. Veikimas – Dažniausiai bakteriostatiniai. Jungiasi prie ribosomos dydžiojo subvieneto (50S) – Slopina aminorūgščių grandinės ilgėjimą;

Fluorkinolonai (pvz. ciprofloxacin, levofloxacin) – plataus veikimo spektro, naudojami įvairių infekcijų gydymui. Veikimas baktericidinis. Priskiriami topoizomerazės inhibitorių grupei, slopina DNR replikaciją

Atsparumo antibiotikams mechanizmai

• Tyrimais įrodyta, kad mikroorganizmai geba įgyti atsparumą antimikrobiniams preparatams, be to, gana greitai ir naujoms antimikrobinėms medžiagoms.
• Atsparumas antibiotikams šiuo metu yra  viena iš didžiausių grėsmių sveikatai pasauliniu mastu.
• Atsparumas antibiotikams atsiranda natūraliai, tačiau netinkamai vartojami antibiotikai tarp žmonių ir gyvūnų paspartina šį procesą.
• Auga infekcijų skaičius (tokių kaip gonorėja, pneumonija ir tuberkuliozė), kurias gydyti vis sunkiau, nes antibiotikų veiksmingumas mažėja.
• Atsparumas antibiotikams lemia ilgesnę gydymo ligoninėje trukmę, aukštesnes gydymo kainas ir mirtingumo didėjimą.

Atsparumo antimikrobinėms medžiagoms mechanizmai pateikiami šioje lentelėje:

Pagrindiniai veiksniai, lemiantys mikroorganizmų atsparumą antimikrobiniams preparatams yra:

• Receptorių (molekulė, prie kurios jungiasi antimikrobinė medžiaga), pokyčiai.
• Mažas antimikrobinės medžiagos kiekis: dėl silpnesnio jos pasisavinimo arba greitesnio pašalinimo iš organizmo.
• Antimikrobinės medžiagos suardymas arba inaktyvinimas.
• Atsparumo antimikrobinėms medžiagoms susidarymas medžiagų apykaitos (metabolizmo) būdu.
• Bakterijos gali turėti vieną arba kelis nurodytus šiuos veiksnius vienu metu.

Atsparumą suteikiančių plazmidžių yra beveik visose bakterijose. Mikroorganizmų R plazmidžių suteikiamas atsparumas antimikrobinėms medžiagoms pateikiamas šioje lentelėje:

Pakitusių receptorių nulemtas atsparumas:

• Atsparumas β laktaminiams antibiotikams. Penicilinui atsparios Streptococcus pneumoniae ląstelės turi pakitusius peniciliną prijungiančius baltymus, todėl peniciliną jos prijungia ne taip veiksmingai. D grupės streptokokų atsparumą β laktaminiams antibiotikams lemia sumažėjęs peniciliną prisijungiančių baltymų giminingumas penicilinams. Enterokokai atsparūs visiems cefalosporinams nes neprijungia prie peniciliną prijungiančių baltymų. Neisseria gonorrhoeae yra viena iš gramniegiamųjų baterijų rūšių , kurių atsparumas β laktaminiams antibiotikams gali būti susijęs su sumažėjusiu taikinių imlumu.
• Atsparumas vankomicinui. Tam tikri perduodami geniniai elementai koduoja specialius ląstelės sienelės baltymus, kurie keičia normalią D-Ala-D-Ala grandinės struktūrą peptidoglikano junginyje. Pakitusi grandinė (D-Ala-D-Lac) neprijungia vankomicino, todėl veikiant vaistui vyksta normali peptidoglikano polimrizacija.

Atsparumas sukeltas sumažėjusio vaistų patekimo:

• Atsparumas tetraciklinui. Enterobacteriaceae šeimos atstovai tetracikliną pasisavina dviem etapais. Pirmasis – pradėties etapas yra greitas, jam nereikalinga energija, jo metu tetraciklinas prisijungia prie ląstelės paviršiaus ir difunduoja pro išorinį ląstelės sluoksnį. Antrojo etapo metu, kuriam reikalinga energija, tetraciklinas pereina citoplazminę membraną naudodamas protonų judėjimo metu susidariusią energiją. Tikslus pernašos mechanizmas nežinomas. Tetraciklinui atsparios gramteigiamos ir gramneigiamos bakterijos. Dažniausiai tai plazmidėse koduojamas ir perduodamas atsparumas. Chromosominis nuolatinis atsparumas yra būdingas tam tikriems mikroorganizmams, pvz.: Proteus padermėms. Žarnų bakterijose nustatyta daugelis plazmidžių koduojamų atsparumo tetraciklinui žymenų. Daugiausia paplitusį žymenį TetB turi Haemophius influenzae. Atsparumas tetraciklinui yra pagrindinis rūpestis, nes šį antibiotiką koduoja plazmidės, galinčios įgyti papildomų atsparumo genų ir suteikti platesnį atsparumo spektrą.

Atsparumas, priklausantis nuo antimikrobinės medžiagos suardymo arba jos inaktyvinimo

• Atsparumas β laktaminiams antibiotikams. Geriausiai žinomas atsparumo β laktaminiams antibiotikams mechanizmas yra penicilinazės suteikiamas atsparumas. Stafilokokų atsparumas penicilinui priklauso nuo penicilinazės. Šie fermentai taip pat veikia kitus β laktaminius junginius, pvz.: cefalosporinus, karapenemus ir juos labiau tiktų vadinti β laktamazėmis. Pagrindinis šių fermentų veikimo mechanizmas yra β laktamo žiedo susidarymas.

• Atsparumas, nulemtas pakitusios medžiagų apykaitos (metabolizmo). Dalis bakterijų, tarp jų ir kai kurie streptokokai, stokoja hidrolizinių fermentų, kurie būtini ląstelės sienelės sintezei. Todėl β laktaminiai antibiotikai negali suardyti šių bakterijų. Pakitus bakterijų hidrolizės sistemai antibiotikai ją gali veikti tik bakteriostatiškai.