Vėžinės ligos ir jų prevencija

3) Atsparumas apoptozei.

 

 

Ląstelių apoptozę aktyvuoja DNR pažaidos, onkogenų ir kiti streso signalai. Įvairūs pokyčiai leidžia vėžinėms ląstelėms išvengti apoptozės. Vėžinėse ląstelėse susilpnėja apoptozę skatinantys (proapoptoziniai) signalai, o antiapoptoziniai signalai, priešingai, – sustiprėja. Pavyzdžiui, B ląstelių folikulinėse limfomose suaktyvėja antiapoptozinio baltymo Bcl-2 raiška. Geno mutacija, vadinama translokacija, geną bcl-2 perkelia į aktyviai transkribuojamą imunoglobulinų genų lokusą. Dėl padidėjusio antiapoptozinio baltymo Bcl-2 kiekio sumažėja mitochondrijų membranų laidumas citochromui c, o kartu ir apoptozės efektyvumas. Apoptozės procesus sutrikdo mutacijos, inaktyvuojančios vieną pagrindinių apoptozės reguliatorių baltymą p53. Taip pat pažaidos aptinkamos ir kitų apoptozės baltymų (mirties receptorių, kaspazių, Apaf-1) genuose.

Sutrikę apoptozės mechanizmai lemia vėžinių ląstelių atsparumą gydymui. Pagrindinis chemoterapijos ir radioterapijos tikslas – sukelti pažaidas vėžinių ląstelių DNR. Dėl šių pažaidų ląstelės turėtų žūti apoptozės ar nekrozės būdu. Deja, dalis vėžinių ląstelių yra atsparios gydymui būtent dėl defektų apoptozės mechanizmuose.

 

4) Pažeisti ląstelės senėjimo mechanizmai.

 

 

Ląstelėje dalijimųsi skaičių riboja kiekvienos replikacijos metu trumpėjantys chromosomų galai (replikacinis senėjimas). Vėžinės ląstelės išvengia replikacinio senėjimo, nes jų chromosomų galus ilgina normaliose somatinėse ląstelėse neaktyvus fermentas telomerazė. Apie 90% vėžinių žmogaus ląstelių aptinkamas aktyvus fermentas telomerazė. Manoma, kad likusiose 10% vėžinių ląstelių gali veikti alternatyvūs telomerų ilginimo mechanizmai. Daugelyje karcinomų telomerazės aktyvumas tiesiogiai koreliuoja su ligos agresyvumu.

Vėžinės ląstelės senėjimo išvengia dar ir dėl mutacijų genuose, valdančiuose replikacinį senėjimą (p16, Rb ir p53). Nustatyta, kad inaktyvavus genus p53 ir Rb ląstelė gali peržengti replikacinio senėjimo ribą ir toliau dalintis kaupdama genetines pažaidas.

 

 

5) Angiogenezės stimuliavimas.

 

 

Auglys pasiekęs 2-3 mm2 dydį nebegali augti be papildomo kapiliarų ir kraujagyslių tinklo. Kraujotakos sistema auglį pasiekia mitybinės medžiagos ir pasišalina ląstelių metabolizmo produktai. Be to, kraujagyslių sistema vėžinės ląstelės išplinta į kitus organus.

Naujų kraujagyslių formavimasis vadinamas angiogeneze. Angiogenezę skatina įvairūs augimo veiksniai, pvz. kraujagyslių endotelio augimo veiksnys (VEGF), fibroblastų augimo veiksniai 1 ir 2 (FGF1 ir FGF2). Šiuos kraujagyslių augimą skatinančius baltymus sintezuoja vėžinės ląstelės, neretai joms padeda ir cirkuliuojančios imuninės sistemos ląstelės. Padidėjęs kapiliarų tinklas teigiamai veikia ne tik auglį, bet ir jį supančias normalias ląsteles, todėl auglio zonoje formuojasi sudėtingi santykiai tarp vėžinių ir sveikų organizmo ląstelių, apie kuriuos kol kas žinoma visai nedaug.

 

 

6) Invazyvumas ir metastazių formavimas.

 

 

Vystantis augliui didėja ir jo poreikis teritorijai. Progresuojantis auglys palaipsniui išplinta, užimdamas aplinkinių audinių vietą, o vėliau keliauja į nutolusius organus. Ten auglio ląstelės formuoja naujus vėžinių ląstelių klonus (metastazes). Vėžinių ląstelių invazyvumas ir metastazių formavimas siejamas su pokyčiais ląstelių tarpusavio ryšiuose bei sąveikoje su tarpląsteliniu matriksu.

Plisdamos į kitus organus vėžinės ląstelės ne kartą turi atlipti ir vėl prisitvirtinti prie matrikso bei prie supančių ląstelių. Dažnai vėžinių ląstelių plazminėje membranoje aptinkamas sumažėjęs ląstelių prisitvirtinimo (adhezijos) molekulių kiekis. Vėlyvų stadijų karcinomoms būdinga sumažėjusi E-kadherino, pagrindinės epitelio ląstelių prisitvirtinimo molekulės, raiška. Įdomu tai, kad plisdamos po organizmą vėžinės ląstelės vėl padidina šių molekulių raišką, nes jos yra svarbios keliaujant kraujotakos sistema bei formuojant naujas kolonijas.

Plisdamos po organizmą vėžinės ląstelės turi kirsti pamatinę laminą, skiriančią įvairius audinius vieną nuo kito, bei prasiskverbti tarp kraujagyslių ir kitų organų ląstelių. Proteazių dėka vėžinės ląstelės sugeba tirpinti pamatinę laminą bei kitus arpląstelinio matrikso komponentus. Vėžinės ląstelės bei jų aktyvuotos sveikos ląstelės sekretuoja padidintą matrikso metaloproteazių, urokinazių, katepsinų ir kitų matriksą ardančių proteazių kiekį. Neretai, vėžiniuose audiniuose sumažėja tarpląstelinių proteazių inhibitorių, tokių kaip TIMP (angl. k. – tissue inhibitor of metalloproteinase) ar plazminogeno inhibitoriaus, kiekis.

Sumažėję kontaktai su supančiais paviršiais įtakoja vėžinių ląstelių morfologiją (2 pav.). Dauguma vėžinių ląstelių yra apvalesnės ir judresnės nei normalios, o jų citoskeleto struktūra yra blogiau išvystyta. Vėžinėms ląstelėms būdingi dideli branduoliai, pakitusi genų raiška ir intensyvūs metabolizmo tempai.

17.2 pav. Gimdos kaklelio plokščiojo epitelio normalių (A) ir vėžinių (B) ląstelių palyginimas.

Vėžinių ląstelių branduolys padidėjęs (juoda spalva), ląstelės apvalesnės, lengvai pažeidžiamos preparatų ruošimo metu, apsuptos kraujo elementų. Nuotraukose įprastinis gimdos kaklelio citologinis tepinėlis dažytas Papanicolaou metodu. Nuotraukos darytos Valstybiniame Patologijos Centre (Vilnius).

Parašykite komentarą

Jūsų el. pašto adresas nebus skelbiamas. Privalomi laukai pažymėti *

Search

+